پس زمینه

Ezetimibe یک مهارکننده قوی و جدید جذب کلسترول است [1].

کلسترول یک مولکول چربی است و برای ساخت و حفظ یکپارچگی ساختاری و سیالیت غشاها لازم است. همچنین، به عنوان پیش ساز ویتامین D، اسیدهای صفراوی و هورمون های استروئیدی عمل می کند.

در سلول‌های تمایز Caco-2 که با یک کاروتنوئید (1 میکرومولار) انکوبه شده‌اند، ازتیمیب (10 میلی‌گرم در لیتر) انتقال کاروتنوئید را با مهار 50 درصد برای ɑ-کاروتن و β-کاروتن مهار کرد. همچنین، از انتقال β-کریپتوکسانتین، لیکوپن و لوتئین: زآگزانتین (1:1) جلوگیری کرد. در همان زمان، ezetimibe انتقال کلسترول را تا 31٪ مهار کرد. Ezetimibe بیان گیرنده های سطحی SR-BI، انتقال دهنده کاست اتصال ATP، زیرخانواده A (ABCA1)، پروتئین Niemann-Pick نوع C1 Like 1 (NPC1L1) و گیرنده اسید رتینوئید (RAR)γ، پروتئین های اتصال دهنده عنصر تنظیم کننده استرول SREBP را کاهش داد. -1 و SREBP-2 و گیرنده X کبد (LXR)β [3].

در موش های ناک اوت آپولیپوپروتئین E (apoE-/-)، ازتیمیب (3 میلی گرم بر کیلوگرم) جذب کلسترول را تا 90 درصد مهار کرد. Ezetimibe باعث کاهش کلسترول پلاسما، افزایش سطح HDL و مهار پیشرفت آترواسکلروز می شود [1]. در آزمایشات انسانی فاز III، Ezetimibe (10 میلی گرم) به طور قابل توجهی سطوح کلسترول LDL، کلسترول تام و تری گلیسیرید را کاهش داد و سطح کلسترول HDL را افزایش داد [2].

مراجع:
[1]. دیویس اچ آر جونیور، کامپتون دی اس، هوس ال، و همکاران. Ezetimibe، یک مهارکننده قوی جذب کلسترول، از پیشرفت آترواسکلروز در موش های ناک اوت ApoE جلوگیری می کند. Arterioscler Thromb Vasc Biol، 2001، 21 (12): 2032-2038.
[2]. کلادر جی دبلیو. کشف ازتیمیب: نمایی از بیرون گیرنده. جی مد شیم، 2004، 47 (1): 1-9.
[3]. در طول A، داوسون HD، هریسون EH. انتقال کاروتنوئید کاهش می یابد و بیان ناقل لیپیدی SR-BI، NPC1L1، و ABCA1 در سلول های Caco-2 تیمار شده با ezetimibe کاهش می یابد. J Nutr، 2005، 135 (10): 2305-2312.

توضیحات

Ezetimibe (SCH 58235) یک مهارکننده قوی جذب کلسترول است. Ezetimibe یک مهارکننده Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) است و یک فعال کننده قوی Nrf2 است.

در شرایط آزمایشگاهی

Ezetimibe (Eze) به عنوان یک فعال کننده قوی Nrf2 بدون ایجاد سمیت سلولی عمل می کند. Ezetimibe فعال سازی Nrf2 را افزایش می دهد، همانطور که توسط یک سنجش گزارشگر لوسیفراز نشان داده شده است. Ezetimibe همچنین ژن های هدف Nrf2، از جمله GSTA1، heme oxygenase-1 (HO-1) و Nqo-1 را در سلول های Hepa1c1c7 و MEF تنظیم می کند. Ezetimibe ژن های هدف Nrf2 را در سلول های Nrf2+/+ MEF تنظیم می کند، در حالی که این القاء در سلول های Nrf2-/- MEF کاملاً مسدود می شود. در مجموع، Ezetimibe به عنوان یک القاء کننده جدید Nrf2 به روشی مستقل از ROS عمل می کند[1]. سلولهای کبدی huh7 انسان با Ezetimibe از قبل تیمار می شوند (10μM، 1 ساعت) و با اسید پالمیتیک (PA، 0.5 میلی مولار، 24 ساعت) برای القای استئاتوز کبدی انکوبه شد. درمان Ezetimibe به طور قابل توجهی سطوح تری گلیسیرید (TG) افزایش یافته PA را کاهش می دهد، که با مطالعه حیوانی ما مطابقت دارد. درمان PA منجر به کاهش تقریباً 20٪ در بیان mRNA ATG5، ATG6 و ATG7 شد که با درمان Ezetimibe افزایش یافته بود. علاوه بر این، درمان Ezetimibe به طور قابل توجهی کاهش ناشی از PA در فراوانی پروتئین LC3 را افزایش داد[2].

MCE به طور مستقل صحت این روش ها را تایید نکرده است. آنها فقط برای مرجع هستند.

تجویز Ezetimibe (Eze) وزن کبد موش هایی را که با رژیم غذایی دارای کمبود متیونین و کولین (MCD) تغذیه می شوند کاهش می دهد. این با اثرات مفید Ezetimibe بر استئاتوز کبدی مطابقت دارد. بافت شناسی کبد چندین قطرات چربی ماکرووزیکولی برجسته را در موش های تحت رژیم غذایی MCD نشان می دهد، اما درمان Ezetimibe به طور قابل توجهی تعداد و اندازه این قطرات را کاهش می دهد. علاوه بر این، فیبروز کبدی در موش‌هایی که از رژیم غذایی MCD تغذیه شده‌اند به طور قابل‌توجهی توسط Ezetimibe [1] کاهش می‌یابد. سطح چربی خون و کبد از جمله TG، اسیدهای چرب آزاد (FFA) و کلسترول تام (TC) به طور قابل توجهی در موش های صحرایی OLETF تحت درمان با Ezetimibe کاهش می یابد. علاوه بر این، موش‌های OLETF سطوح سرمی بالاتری از گلوکز، انسولین، HOMA-IR، TG، FFA و TC را نسبت به حیوانات LETF نشان می‌دهند که به طور قابل توجهی توسط Ezetimibe کاهش می‌یابند. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل بافت‌شناسی نشان داد که موش‌های کنترل OLETF قطرات چربی بزرگ‌تری را در سلول‌های کبدی نسبت به گروه‌های کنترل LETO هم‌سن با سن نشان دادند که با تجویز Ezetimibe [2] کاهش می‌یابد.

ذخیره سازی

ساختار شیمیایی