توضیحات

لنالیدوماید (CC-5013) از مشتقات تالیدومید و یک تنظیم کننده ایمنی فعال خوراکی است. لنالیدوماید (CC-5013) یک لیگاند از یوبیکوئیتین E3 لیگاز سربلون (CRBN) است و باعث یوبی کوئیتیناسیون انتخابی و تخریب دو فاکتور رونویسی لنفوئیدی IKZF1 و IKZF3 توسط لیگاز یوبیکوئیتین CRBN-CRL4 می شود. لنالیدوماید (CC-5013) به طور خاص رشد لنفوم های سلول B بالغ از جمله مولتیپل میلوما را مهار می کند و باعث آزادسازی IL-2 از سلول های T می شود.

پس زمینه

لنالیدومید (همچنین به عنوان CC-5013 شناخته می شود)، مشتق خوراکی تالیدومید، یک عامل ضد سرطانی است که فعالیت ضد توموری را از طریق مکانیسم های مختلفی از جمله فعال سازی سیستم ایمنی، مهار رگ زایی و اثرات ضد نئوپلاستیک مستقیم نشان می دهد. این به طور گسترده برای درمان میلوم متعدد و سندرم میلودیسپلاستیک و همچنین اختلالات لنفوپرولیفراتیو از جمله لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) و لنفوم غیر هوچکین مورد مطالعه قرار گرفته است. طبق مطالعات اخیر، Lnalidomide با القای بیان بیش از حد مولکول‌های تحریک‌کننده در لنفوسیت‌های لوسمیک برای بازگرداندن ایمنی هومورال و تولید ایمونوگلوبولین‌ها و همچنین بهبود توانایی سلول‌های T و سلول‌های لوسمی برای تشکیل سیناپس با T، عملکرد سیستم ایمنی را در بیماران CLL ارتقا و بازیابی می‌کند. لنفوسیت ها

مرجع

آنا پیلار گونزالس-رودریگز، آنجل آر.پایر، آندریا آسبس-هورتا، لتیسیا هرگو-زاپیکو، مونیکا ویلا-آلوارز، استر گونزالس-گارسیا، و سگوندو گونزالس. لنالیدومید و لوسمی لنفوسیتی مزمن. BioMed Research International 2013.

در شرایط آزمایشگاهی

لنالیدومید در تحریک تکثیر سلول های T و IFN- قوی است.γ و تولید IL-2. نشان داده شده است که لنالیدومید تولید سیتوکین های التهابی TNF- را مهار می کند.αIL-1، IL-6، IL-12 و تولید سیتوکین ضد التهابی IL-10 از PBMC های انسانی را افزایش می دهد. لنالیدومید تولید IL-6 را مستقیماً کاهش می دهد و همچنین با مهار سلول های مولتیپل میلوما (MM) و تعامل سلول های استرومایی مغز استخوان (BMSC) که آپوپتوز سلول های میلوما را افزایش می دهد[2]. برهمکنش وابسته به دوز با کمپلکس CRBN-DDB1 با تالیدومید، لنالیدومید و پومالیدوماید، با مقادیر IC50 ~30 مشاهده شده است.μM، ~ 3μM و ~ 3μM، به ترتیب، این سلول های بیان CRBN کاهش یافته (U266-CRBN60 و U266-CRBN75) نسبت به سلول های والدین نسبت به اثرات ضد تکثیر لنالیدومید در محدوده دوز-پاسخ 0.01 تا 10 واکنش کمتری نشان می دهند.μM[3]. لنالیدومید، آنالوگ تالیدومید، به عنوان یک چسب مولکولی بین مغز انسان E3 یوبیکوئیتین لیگاز و CKI عمل می کند.α نشان داده شده است که باعث ایجاد یوبی کوئیتین و تخریب این کیناز می شود، بنابراین احتمالاً سلول های لوسمی را با فعال سازی p53 از بین می برد.

سمیت لنالیدومید تا 15، 22.5 و 45 میلی گرم بر کیلوگرم از طریق راه های تجویز IV، IP و PO می رسد. محدود به حلالیت در وسیله دوز PBS ما، این حداکثر دوزهای قابل دستیابی Lenalidomide به استثنای یک مرگ موش (از چهار دوز کل) در دوز 15 میلی گرم بر کیلوگرم IV به خوبی تحمل می شوند. قابل ذکر است، هیچ سمیت دیگری در این مطالعه در دوزهای IV 15 mg/kg (n=3) یا 10 mg/kg (n=45) یا در هر سطح دوز دیگری از طریق مسیرهای IV، IP و PO مشاهده نشد.

ذخیره سازی

ساختار شیمیایی

داده های بیولوژیکی مرتبط

داده های بیولوژیکی مرتبط