داروتالیدومیددر دهه 1960 فراخوان شد زیرا باعث ایجاد نقایص ویرانگر در نوزادان می شد، اما در عین حال به طور گسترده برای درمان ام اس و سایر سرطان های خون استفاده می شد و می تواند با بستگان شیمیایی خود باعث تخریب سلولی دو پروتئین خاص شود که اعضای آن هستند. خانواده ای از پروتئین های معمولی "بدون دارو" (عوامل رونویسی) که دارای یک الگوی مولکولی خاص هستند، موتیف انگشت روی C2H2.

در مطالعه‌ای که اخیراً در مجله بین‌المللی Science منتشر شده است، دانشمندان مؤسسه بولدر MIT و سایر موسسات دریافتند که تالیدومید و داروهای مرتبط ممکن است نقطه شروعی برای محققان برای توسعه نوع جدیدی از ترکیب ضد سرطانی باشد که انتظار می‌رود حدود 800 مورد را هدف قرار دهد. عوامل رونویسی که موتیف یکسانی دارند. فاکتورهای رونویسی به DNA متصل می شوند و بیان ژن های متعدد را که اغلب مختص انواع یا بافت های سلولی خاص هستند، هماهنگ می کنند. این پروتئین‌ها با بسیاری از سرطان‌ها همراه هستند، اما محققان دریافته‌اند که هدف قرار دادن آنها برای تولید دارو ممکن است دشوار باشد، زیرا عوامل رونویسی اغلب مکان‌هایی را که مولکول‌های دارو در تماس مستقیم با آنها قرار می‌گیرند از دست می‌دهند.

تالیدومید و خویشاوندان شیمیایی آن پومالیدومید و لنالیدومید می توانند به طور غیرمستقیم با استفاده از پروتئینی به نام سربلون به اهداف خود حمله کنند - دو فاکتور رونویسی که دارای C2H2 ZF هستند: IKZF1 و IKZF3. Cereblon یک مولکول خاص به نام E3 ubiquitin لیگاز است و می تواند پروتئین های خاصی را برای تجزیه توسط سیستم گردش خون سلولی برچسب گذاری کند. در غیاب تالیدومید و بستگان آن، سربلون IKZF1 و IKZF3 را نادیده می گیرد. در حضور آنها، شناخت این عوامل رونویسی و برچسب گذاری آنها برای پردازش را ترویج می کند.

نقشی جدید برایاینباستانیدارو

ژنوم انسان قادر است تقریباً 800 فاکتور رونویسی مانند IKZF1 و IKZF3 را رمزگذاری کند که قادر به تحمل جهش های خاصی در موتیف C2H2 ZF هستند. شناسایی عوامل خاصی که می تواند به توسعه دارو کمک کند می تواند به محققان کمک کند تا بفهمند آیا سایر عوامل رونویسی مشابه به داروهای مشابه تالیدومید حساس هستند یا خیر. اگر هر دارویی شبیه تالیدومید وجود داشت، محققان می‌توانستند ویژگی‌های دقیق C2H2 ZF مشاهده شده توسط پروتئین سربلون را تعیین کنند، که سپس توانایی آن را بررسی کرد.تالیدومید، پومالیدومید و لنالیدومید برای القای تخریب 6572 گونه موتیف خاص C2H2 ZF در مدل های سلولی. در نهایت، محققان شش پروتئین حاوی C2H2 ZF را شناسایی کردند که به این داروها حساس می‌شوند، که چهار مورد از آنها قبلاً به عنوان هدف برای تالیدومید و بستگان آن در نظر گرفته نمی‌شدند.

سپس محققان مشخصات عملکردی و ساختاری IKZF1 و IKZF3 را برای درک بهتر مکانیسم‌های تعامل بین فاکتورهای رونویسی، مغز و تالیدومید آنها انجام دادند. علاوه بر این، آنها همچنین 4661 مدل کامپیوتری جهش‌یافته را اجرا کردند تا ببینند آیا می‌توان سایر فاکتورهای رونویسی را برای اتصال به سربلون در حضور دارو پیش‌بینی کرد. محققان نشان دادند که داروهای شبه تالیدومید اصلاح شده مناسب باید مغز را وادار کنند تا ایزوفرم های خاصی از فاکتور رونویسی C2H2 ZF را برای استفاده مجدد از آن علامت گذاری کند.